Ao microscopio: API moi potentes e cargas útiles tóxicas

O doutor William Sanders discute tendencias no desenvolvemento e fabricación de ingredientes farmacéuticos activos moi potentes (HPAPIs) e cargas útiles tóxicas para conxugados de medicamentos de anticorpos (ADC).

Como afectaron os cambios recentes na industria farmacéutica ás organizacións de fabricación por contrato (CMO), concretamente con respecto aos HPAPIs?

Nos últimos 15 anos houbo un cambio significativo para centrarse na terapéutica contra o cancro. Como resultado, a proporción de HPAPIs e ADC nos respectivos oleodutos da maioría das empresas farmacéuticas aumentou drasticamente. Este aumento na canalización clínica de HPAPIs e ADC modificou as demandas dos socios de fabricación por contrato e aumentou a necesidade de capacidades de manexo altamente potentes. O resultado é unha escaseza mundial de capacidade de produción, maiores prazos de execución para o inicio do proxecto e maiores atrasos na progresión dos candidatos a medicamentos a través do gasoduto clínico.

A comprensión de toda a industria da toxicoloxía de materiais altamente potentes aumentou exponencialmente a medida que se expandiu o gasoduto clínico. A adquisición e análise dun espectro máis amplo de datos toxicolóxicos levou a unha asignación máis rigorosa dos límites de exposición e á implementación de prácticas de hixiene industrial máis estritas deseñadas para mellorar a seguridade dos traballadores. A combinación dun maior número de HPAPIs, unha comprensión máis profunda da toxicidade e unha capacidade limitada para manexar compostos altamente potentes na industria das OCM estresa os límites das OCM ao cumprir as expectativas de subministración dos seus clientes farmacéuticos.

Como cambia como resultado a filosofía de desenvolvemento de procesos?

A química do proceso en si non cambia debido á potencia dos compostos investigados. A optimización da reacción, a avaliación dos parámetros críticos do proceso e os estudos de solidez do proceso son relevantes independentemente da potencia composta. Na maioría dos casos, os HPAPIs e ADC comerciais requiren cantidades relativamente pequenas de API coa máxima demanda. Esta realidade abre unha variedade de técnicas de procesamento normalmente consideradas incompatibles (por exemplo, purificación cromatográfica en columna) coa produción comercial de API máis tradicionais e menos potentes. Aínda que os requirimentos de desenvolvemento químico dos HPAPIs poden ser similares ou incluso menos restritivos que as API tradicionais, a comprensión íntima das técnicas de produción de sistemas pechados e das tecnoloxías de contención é esencial para a fabricación de HPAPIs. O deseño de instalacións, as tecnoloxías de illamento e as prácticas xerais de produción poden ser máis restritivos con respecto aos procedementos de manipulación en comparación cos empregados na fabricación típica de API. A consideración coidadosa do fluxo de material e equipamento debe ser parte integrante da fase de desenvolvemento e incorporarse ao plan de produción. Ademais, a avaliación continua das novas tecnoloxías e técnicas de contención durante a fase de desenvolvemento é fundamental para o éxito.

Que tecnoloxías clave son importantes para a fabricación de HPAPI?

O deseño de illadores, o deseño de laboratorio e as prácticas de contención son fundamentais para a fabricación segura de HPAPIs. A finais do século XX, as capacidades de contención eran moi limitadas na industria das OCM e melloráronse as prácticas comúns empregadas nese momento para conter compostos en función das avaliacións toxicolóxicas en evolución. A evolución da tecnoloxía e o coñecemento melloraron drasticamente a seguridade dos traballadores, pero isto vén cun correspondente aumento do custo do deseño, construción e operación das instalacións. A principios dos anos 20, só unha pequena parte do SAFC de Merck ©® a carteira consistía en HPAPIs ou cargas útiles tóxicas. Hoxe, unha parte significativa do SAFC de Merck ©® a carteira require contención HPAPI. Esta tendencia é amplamente aplicable á industria, o que resulta en importantes investimentos en actualizacións de instalacións necesarios para os fabricantes por contrato que busquen competir no espazo HPAPI. Aínda que a adaptación das técnicas de procesamento tradicionais para maximizar a contención son un foco clave na fabricación de HPAPI, as novas tecnoloxías como a fabricación de fluxo continuo (CFM) son moi prometedoras, onde se poden utilizar sistemas pechados para mellorar as prácticas tradicionais de contención. CFM é moi atractivo para a produción de HPAPI e presta enormemente
grupos experimentados de desenvolvemento de procesos químicos e enxeñaría para deseñar procesos futuros que sexan máis seguros e eficientes.

Que outras implicacións dunha maior toxicidade e un maior foco nas prácticas de hixiene industrial son importantes para recoñecer?

A implicación máis significativa é que as operacións da unidade HPAPI levan máis tempo. Moitas operacións do sistema pechado son restritivas e aumentan o tempo necesario en comparación coas operacións de unidades históricas. En definitiva, isto pode levar a procesos de fabricación máis caros. Independentemente diso, a seguridade dos traballadores sempre require unha maior consideración e xustificación dos custos. Os clientes de Pharma deben ser conscientes da posibilidade de prazos de entrega máis longos para a substancia farmacéutica HPAPI e as cargas útiles de ADC. Ao final, a promesa destas novas terapéuticas, a maior eficacia, seguridade e mellores resultados dos pacientes supera calquera gasto adicional derivado de garantir a seguridade dos encargados de producir os medicamentos máis prometedores do futuro.

Doutor William Sanders

Will é o director de desenvolvemento de procesos de Millipore Sigma's Madison, WI SAFC® e estivo directamente implicado no desenvolvemento dunha variedade de HPAPIs comerciais de pequenas moléculas e cargas útiles tóxicas para os ADC. É un químico orgánico sintético de formación e é doutor pola Universidade de Wisconsin. Ten máis de 20 anos de experiencia tanto en química medicinal como de procesos, cos últimos 14 anos pasados ​​en MilliporeSigma en Madison, WI e Gillingham, Reino Unido. Os seus intereses actuais inclúen a implementación dunha plataforma de desenvolvemento automatizado, PAT e solucións completas de xestión de datos no desenvolvemento de procesos.